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国际安全局的王尚恩（安志杰饰）率万飞（周杰伦饰）等部下远赴约旦，押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。三个月后，王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利；万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。为了完成母亲心愿，万飞前往吉隆坡寻找哥哥万阳（谢霆锋饰）。飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，简博士被王尚恩派出的万阳劫持，万飞出手相救。因为分属不同阵营，兄弟只得拳脚相见……
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曾为清廷第一猛将苏灿（赵文卓饰）抛弃大好前程回到家乡，本想自此钻研武学，开宗立代，和妻子袁英（周迅饰）还有儿子从此不再分离，尽享天伦。不料因为上代恩怨，义兄袁烈（安志杰饰）练就魔功，杀死苏父，并掳走苏灿妻儿。河滨一战，苏灿败北，性命攸关之际，妻子舍身相救，后又得遇隐居山野尝遍百草的高人于大姐（杨紫琼饰）救助，两人得以保全性命。苏灿因右臂筋脉断裂而灰心丧气，终日醉酒逃避现实，在妻子的精心照料与鼓励之下，苏灿最终重新振作。苏灿与袁烈再次交手，一雪前耻，但因意气用事却未能及时救出被袁烈埋入地下的袁英。妻子去世之后，伤心欲绝的苏灿与儿子流浪至中俄边境，此时的苏灿形同乞丐。在一次醉酒之后，他遇到曾经在幻象中与自己切磋的“武神”（周杰伦饰），在与武神交手过程中，他领悟到一套于醉酒之中展示武术精妙的拳法——醉拳。面对国人受辱，好友与儿子身陷危难，苏灿挺身而出，与俄国大力士展开激战，最终靠醉拳战胜敌人。