千年前，孙小天（谢苗饰）在创造了救世奇迹后却遭九通猿猴冒名顶替，遭受重重打击，失去神力，凭借凡人之身，在谛听（易正福饰）、万宗山庄少庄主东方陌（林禹饰）和九天圣姬桑槐（金雅娜饰）的帮助下，拯救苍生，过程中意外与妖界至尊万妖窟公主玉冰心（南笙饰）相识、相爱……历经千险集齐三大神器，打败四大魔王，力战九通猕猴，过五关斩六将，最终收获大爱与“真我”。

《大梦西游4伏妖记》是一部由马中轩执导、谢苗、南笙、樊蕊、李波儿、白梓轩、杜玉明、程茉、王乙帆、陈茉、曹筠妮、易正福、陈久龙、马君戈等共同出演的影片，樊蕊继在《大梦西游3女儿国奇遇记》中饰演女儿国国王后，再次加盟大梦西游系列，并在《大梦西游4伏妖记》中饰演霸气外露的蜘蛛精大姐，与高颜值全能艺人白梓轩所饰演的唐僧塑造一对相爱相杀的搞笑的故事。