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已经订婚的莱纳德和佩妮终于决定要结婚了，他们不邀请任何亲朋好友，飞去拉斯维加斯快速举行婚礼。在路上莱纳德向未婚妻坦白了一个秘密，这让他们之间产生了裂痕。另一方面，谢尔顿遭遇了重大打击，女朋友艾米向他提出分手。他多次试图挽回，然而艾米对此相当坚决。霍华德和拉杰等老友也为他们的事而伤神。
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莱纳德和佩妮宣布订婚，他们和谢尔顿商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这可把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？佩妮放弃了演艺事业，正式踏入药品推销之路，她与伯纳黛特将成为同事。霍华德最烦恼的是，自己的妈妈和漫画店老板住在一起。而单身汉拉杰何时才能找到女朋友？
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莱纳德和谢尔顿是一对室友，他们共同的好友霍华德和拉杰跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居佩妮的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。暗恋佩妮已久的莱纳德终于获得了与她约会的机会，霍华德、拉杰和谢尔顿帮助他科学分析约会成绩。在科学家们的精确计算下，莱纳德能否抱得美人归？
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简（凯瑟琳•海格尔KatherineHeigl饰）一家人乘飞机去法国尼斯旅行，途中父母谈起女儿的情事，令她很是不爽。在海滨宾馆的电梯间，简邂逅了身着泳装的帅哥斯宾塞（艾什顿•库彻AshtonKutcher饰），两人一见钟情。他们相约在酒吧共进晚餐，但是刚好简的父母路过。简为了躲避他们的目光，情急之下编造了一个关于父亲的丑事，并不断圆谎。但随着她和斯宾塞情感加温，她还是对他袒露了实情。而斯宾塞却隐瞒了自己是杀手的事实。本来，斯宾塞要金盆洗手，但是最后一个任务，竟然就是对付简的父亲，自己未来的岳父。这令斯宾塞左右为难。与此同时，在这对如胶似漆的恋人周围，突然冒出了很多杀手，其中有喝得酩酊大醉的酒鬼，身材惹火的性感女郎，甚至邻居社区的小夫妻，纷纷对他下手……