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已经订婚的莱纳德和佩妮终于决定要结婚了，他们不邀请任何亲朋好友，飞去拉斯维加斯快速举行婚礼。在路上莱纳德向未婚妻坦白了一个秘密，这让他们之间产生了裂痕。另一方面，谢尔顿遭遇了重大打击，女朋友艾米向他提出分手。他多次试图挽回，然而艾米对此相当坚决。霍华德和拉杰等老友也为他们的事而伤神。
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莱纳德和佩妮宣布订婚，他们和谢尔顿商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这可把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？佩妮放弃了演艺事业，正式踏入药品推销之路，她与伯纳黛特将成为同事。霍华德最烦恼的是，自己的妈妈和漫画店老板住在一起。而单身汉拉杰何时才能找到女朋友？
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莱纳德和谢尔顿是一对合起来智商超过360的疯狂科学家宅男，他们的科学家朋友还有风流的霍华德和从来不和女人说话的印度朋友拉杰。科学家宅男的对门搬来了一个美女剧作家兼餐厅招待佩妮，她的到来为宅男们的生活带来了诸多改变，一系列让人啼笑皆非的故事也随之展开。该季中，经过了无数次分分合合的莱纳德和佩妮终于步入了婚姻，而谢尔顿也将他和神经生物学家女友艾米的感情提升到了一个新阶段——他终于娶到了她，俩人开始了他们的新生活。霍华德和他可爱的微生物学家妻子伯纳黛特的生活也展开了新篇章，伯纳黛特正在逐渐适应和两个孩子在一起的生活。
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《生活大爆炸》的执行制片人BillPrady日前透露了一些关于第五季Penny将会有什么经历的细节。 这部CBS热门情景喜剧的第五季将于金秋回归。上一季以Penny和Raj的酒后一夜情作为大结局，多么坑爹的悬念设计呀！ BillPrady向TVLine解释道：“Penny的服务生事业前途渺茫，现在她身边只有这群好朋友了，结果她还跟Raj乱爱了一回，破坏了这种关系。” “在她的一生中，这是第一次有把她当做真正的人并且尊重她的男性朋友，而不像以前那些男人只是把她当做调情的对象。可惜她这回又搞砸了，不知朋友还有没有的做。” Prady承认自己喜欢看着剧中人物的生活搞得一团糟，然后他们再努力挽回的过程，他还说道：“对于Penny来说，这将是个非常有趣的经历。。有时候安排他们把事情搞砸，甚至彻底悲了个剧，之后再看他们如何跳出困境真是特别好玩儿的！” 他...