被金发美女吻过之后，谢尔顿意识到艾米才是他想共度余生的人，于是马不停蹄地找艾米求婚。就在谢尔顿与艾米成功订婚成为几个朋友之间的谈资时，另一边的伯纳黛特却高兴不起来，因为她又怀孕了。

莱纳德的母亲对自己没有获邀参加莱纳德和佩妮的婚礼而表示不满，于是佩妮考虑办一个正式婚礼，让亲戚朋友有机会见证她和莱纳德的婚礼誓言。于是莱纳德的父亲来了，但莱纳德的父亲和谢尔顿的母亲居然进了同一个酒店房间？莱纳德和谢尔顿真的要称兄道弟了吗？

已经订婚的莱纳德和佩妮终于决定要结婚了，他们不邀请任何亲朋好友，飞去拉斯维加斯快速举行婚礼。在路上莱纳德向未婚妻坦白了一个秘密，这让他们之间产生了裂痕。另一方面，谢尔顿遭遇了重大打击，女朋友艾米向他提出分手。他多次试图挽回，然而艾米对此相当坚决。霍华德和拉杰等老友也为他们的事而伤神。

《生活大爆炸》是讲述4个宅男科学家的情景喜剧。为人老实略显呆板的莱纳德与美女女友佩妮的恋情平稳发展，然而他俩始终不触及婚姻这个大问题。“谢耳朵”谢尔顿是个大奇葩，人人都爱他，当然最爱他的，要数他的生物学家女友艾米。霍华德与老婆伯纳黛特过着幸福小日子，而拉杰终于做到不靠酒精就可以和女性说话了，可他还是光棍一条，属于他的春天何时到来？

加州理工学院的天才宅男物理学家莱纳德和谢尔顿与他们的女伴碰撞出了生活中接二连三的“爆炸”，四个科学阿宅的生活故事在笑声中悄然开始上演。

莱纳德和佩妮宣布订婚，他们和谢尔顿商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这可把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？佩妮放弃了演艺事业，正式踏入药品推销之路，她与伯纳黛特将成为同事。霍华德最烦恼的是，自己的妈妈和漫画店老板住在一起。而单身汉拉杰何时才能找到女朋友？

年轻女孩茱莉娅和男友霍尔特分隔两地，相互思念。某晚在一个奇怪的梦后，茱莉娅发现霍尔特不见了踪影，视频通话中则有一个疯狂的女子咆哮质问，四下寻找霍尔特的下落。充满担忧的茱莉娅启程前往霍尔特所在的学校，并因缘际会见到了视频中的那个女孩斯盖伊，谁知更因此目睹了斯盖伊离奇的死亡。在此之后，霍尔特出现，他说自己接收了加布里埃尔教授的一个实验，表面上该实验是为了证明人死后灵魂的存在，实则他们是观看那盘受诅咒的录像带，观看者在死亡前将录像转给下一个“替身”，然而死亡者接连出现。就在此时，茱莉娅也观看了这盘恐怖的录像带

莱纳德、谢尔顿、霍华德和拉杰他们四人从为期三个月的北极圈科学考察中归来，佩妮终于对莱纳德展露了感情。同时，谢尔顿得知自己在北极中取得的重大科学发现原来是莱纳德他们三个的恶作剧，一气之下他跑回老家。三个好友只得追到德克萨斯州，把谢尔顿带回家。

我们热爱的科学怪人们又回来了，四个天才依旧过着他们轻松又爆笑的宅生活，同时更多的难题和困境需要他们面对和解决。霍华德和伯纳黛特终于完成了他们的婚事，他们能够同霍华德那火爆的老妈在同一屋檐下平静生活吗？莱纳德和佩妮分分合合，旧情复燃的他们面对的依旧是曾经导致他们分手的老问题。拉杰依然形单影只，而谢尔顿和艾米的恋情真的没问题吗？总之，天才们回来了，快乐的生活还在继续。　　

莱纳德和佩妮分手后，决定继续做普通朋友。与此同时，经过几个月的短信交流，谢尔顿终于决定和神经生物学家艾米约会，这可是他人生中的首次约会。和他堪称绝配的艾米，最终是否能成为他的女朋友？佩妮对“谢米恋”大感兴趣，却发现自己成了尴尬的电灯泡。